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【抗疫药】羟氯喹连xu合cheng和连xu分li
点击次数:367 发布时间:2020-05-19

一、bei景介绍

新型guan性病du疫情蔓延quanqiu,急xu寻找有xiao药物。除liao瑞德西wei,氯喹yu羟氯喹tong时被WHO和美国zong统点ming加ru海外抗疫hou选药物dan觤ei蜃楹嫌τ玫亩喙嘀行牧俅彩匝椋?/span>Solidarity Clinical Trial)。

美国选用氯喹/羟氯喹作为新型guan性病du治疗hou选药物的原yin在于这shi一zhong上shi多年的老药,yin此安quan性有bao障。如guo选用一zhongquan新的(未上shi)的药物,其安quan性shi未知的,也xu要花费geng多的时间去验证。

抛开羟氯喹shi否nengcheng为治疗新型guan性病du的texiao药,世界卫生组织yi将羟氯喹(HCQ)确ding为基本襧iao芺aojian系统的bixu抗疟药,但API的高制造cheng本zu碍liaoHCQ的quanqiu普及。yin此,开发具有cheng本xiaoyi的合cheng工艺来增加该药物的普及显得至关重要。

如今,采用先进技术,开发低cheng本广谱药物和小批量孤独药shiFDA一直致力推动的目标。微fan应连xu流技术的兴起不光gei低cheng本药物的合cheng带来keneng,还ke以快su应duishi场的xu求。

2018年,弗吉尼yalianbang大学宏图娱乐登录系和宏图娱乐登录yu生命科学工程系yan究小组,在Beilstein J. Org. Chem. 期刊上发表liao抗疟药羟氯喹的高xiao连xu合chengbao告。小编就带大jia来解读,连xu流技术如何来zhu力这场mei有硝yan的病du战!

 

二、羟氯喹的逆合cheng分析

 

从羟氯喹的逆合cheng分析中ke以发现化合物(6)shi关键中间体。在传统工艺中化合物(6)tong常有以下liangzhong合cheng路径(图2)。

fan应路径1a中,shi用氯酮(3)进行bao护-去bao护fan应shi优化工艺的一ge关键点。sui然改进路径1b去diaoliao此步骤,但它shi用liao一ge复杂的过渡金属-催化剂系统

考lv到这些问题,yan究小组tong过逆合cheng分析,发现ke以tong过α-乙酰基ding内zhi(8)的tuo羧开环一步生cheng(10),然后化合物(10)ke以不经分li制备化合物(6)。

 

三、连xu流合chengyan究

yan究小组首先开发并优化liao一条快su连xu合cheng化合物10的fang法(表1)。该路线的shou率显著高于之前bao祃ai暮蟘heng路线 。shi用55%的HI,fan应温度80°C,转化率ke达98%,分lishou率为89%。

 

si、Zaiput在线连xu分li

由于shi用liao过量的HI,在进行下一步fan应之前,bi须将过量的HI从fan应流中除去。将含有粗品(10)的产物yu甲基叔ding基醚(MTBE)和饱和NaHCO3在线混合,然后shi用Zaiput连xu流分li器进行在线分li。

在有jixiang中,ke以得到纯化后的化合物(10)。连xu分li简化liao后处li步骤,大大节省liao人力和时间。

Zaiput高xiao液液分li技术shi由美国MIT孵化的一xiang新技术。以专li技术液液分limo为基础,提供不互溶流体连xu在线分li。

分li器利用多孔moyu水xiang和有jixiang间润湿性的差异来分li油水liangxiang,该设备设ji有压力系统ke以自动调节liangxiang间的压力恒ding,确bao分li的稳ding性,流线型的设ji也提供liaoji插ji用的快捷功neng。

 

五、中间体(6)(11)的合cheng

化合物(10)yu化合物(7)fan应ke生cheng化合物(6),化合物(6)无xu分liyu羟胺fan应,tong过K2CO3的tian充床生cheng肟(11)。

从生cheng(11)的liang步fan应中ke以kanchu,fan应物的浓度dui肟的xingcheng有显著影响。shi用1 M浓度的fan应物,结guo显shi温度100°C,停留时间 20 min,转化率为85%,分lishou率为78%。

 

liu、连xujiao拌釜fan应器(CSTR)工艺

作者选择liao连xujiao拌釜fan应器(CSTR)工艺进行化合物(11)的加氢还原合cheng化合物(12)。用HPLC泵输送至CSTR中,并tongru氢气shi其fan应。

作者优化liao化合物(12)的各ge步骤后,将各ge步骤合为一ge连xu的fan应过程。该过程将化合物(10)转化为化合物(6),zai继xu转化为化合物(12)(图4)。最终产物化合物(12)的shou率达到68%。

 

qi、羟氯喹的连xu釜式合cheng

为liao整ge工艺流程的连xu化,作者选择shi用CSTR yan究最后一步羟氯喹的合cheng。作者考察liao溶剂和碱duiHCQ1)shou率的影响。

实验zong结:

•连xu合cheng工艺大大suo短liaofan应时间

•减少liao步骤并提高liaodangefan应的shou率

•shi用liaogeng具cheng本xiaoyi的起shi原料和试剂

•连xu合chengyu连xu分li技术的wan美结合,chunshiliao整ge过程的连xu化

•具有cheng本xiaoyi的合cheng工艺来增加该药物在未来的普及

新工艺yu目前传统的商ye工艺xiang比,zongshou率提高liao52%。连xufang法采用连xu流fan应器、在线连xu分li及连xujiao拌釜fan应器的组合,过程geng加安quanke靠。

参考文献:

Beilstein J. Org. Chem. 2018, 14, 583–592.

doi:10.3762/bjoc.14.45

宏图娱乐在中国dujia代li:Zaiput 高xiao液液分li器

以专li技术液液分limo为基础,提供不互溶流体连xu在线分li。分li器有一ge混合流体ru口和lianggechu口,分别为有jixiangchu口和水xiangchu口,分li器shi用过程中不xu要任何准备或校准。

分li器利用多孔moyu水xiang和有jixiang间润湿性的差异来分li油水liangxiang,该设备设ji有压力系统ke以自动调节liangxiang间的压力恒ding,确bao分li的稳ding性,流线型的设ji也提供liaoji插ji用的快捷功neng。

宏图娱乐下载te性:

•分li液体不依lai密度差,ke分li乳液

•在连xu流动过程中,分li器ke实现连xu在线分li

•非常低的死体积,优异的宏图娱乐登录耐受性,ke在压力下运行

•ke实现实验室规模放大至工ye化生产规模

•高xiao分li降低cui取溶剂消耗

•非常适合活性或不稳ding中间体的分li

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